Kunnen schimmels pancreaskanker veroorzaken?

Nieuw en baanbrekend onderzoek toont aan dat een huidschimmel een belangrijke rol kan spelen bij het ontstaan van een van de meest dodelijke kankersoorten: alvlees-(pancreas)klierkanker!


Wetenschappelijk medewerkers van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York en Dana-Farber Cancer Institute in Boston zijn verheugd met deze nieuw vondst.


Een nieuwe studie in het wetenschappelijke tijdschrift “Nature” van afgelopen woensdag (2 oktober 2019) wijst uit dat bepaalde schimmels zich kunnen nestelen in de alvleesklier en daar de groei van tumoren stimuleren. De overvloed van de gist* Malassezia in de alvleesklier verraste de wetenschappers; deze gist wordt doorgaans aangetroffen op de huid van mensen en dieren.


Het is algemeen bekend dat het menselijk lichaam vol zit met bacteriën. Ongeveer 100 biljoen van hen leven op de huid, in de mond en in de spoelen van de darmen en bij vrouwen in de vagina. Sommige bacteriën beschermen tegen infecties en helpen voedsel te verteren, terwijl andere de mens juist ernstig ziek kunnen maken. Schimmels, virussen en protozoa noemen ons lichaam ook hun thuis. De schimmelbewoners van het menselijk lichaam zijn weliswaar minder talrijk dan bacteriën maar kunnen bij een verstoord evenwicht leiden tot ziekte.

Naar onderzoekers nu pas constateren, spelen deze organismen -die eerder over het hoofd gezien werden- een belangrijke fysiologische rol. Wanneer hun aantallen zich uitbreiden en het florale evenwicht verstoren, kunnen ze het immuunsysteem veranderen en zelfs de ontwikkeling van tumoren initiëren. Bij deze nieuwe studie ontdekten de onderzoekers dat schimmels hun weg tot diep in de alvleesklier hebben gevonden; deze bevindt zich achter de maag en geeft spijsverteringsenzymen af in de dunne darm.


Bij zowel muizen als menselijke patiënten met pancreaskanker komen deze schimmels 3000-maal meer voor dan in gezond pancreasweefsel. Met name één bepaalde schimmel kan pancreastumoren groter maken. Onderzoekers waren verrast door de aanwezigheid van schimmels in de alvleesklier omdat "...[de] pancreas tot een paar jaar geleden als een steriel orgaan [werd] beschouwd," aldus Dr. George Miller, een chirurgisch oncoloog aan de New York University School of Medicine die de studie leidde.

Maar recent onderzoek door het laboratorium van Dr. Miller had reeds eerder aangetoond dat sommige micro-organismen, waaronder bacteriën, langs een spier kunnen sluipen die de 'sluitspier van Oddi' wordt genoemd. Deze spier scheidt de alvleesklier van de rest van de darm. Wellicht kunnen schimmels de pancreas op dezelfde manier koloniseren.


Om daar achter te komen, diende het team van Dr. Miller aan muizen een soort brouwersgist toe wat gelabeld is met een groen fluorescerend eiwit. De fluorescerende marker onthulde dat de gist zich -zoals verwacht- binnen enkele minuten van het spijsverteringskanaal naar de pancreas had verplaatst.

Bij muizen waren de soorten schimmels die in de alvleesklier terecht kwamen meestal verschillend van de schimmels die in de darm bleven. Ascomycota en Basidiomycota waren de enige soorten schimmels die pancreasweefsel koloniseerden.


Eén bepaalde schimmel is de meest voorkomende in de alvleesklier: een geslacht van Basidiomycota genaamd Malassezia. Deze wordt gewoonlijk aangetroffen op de huid en de hoofdhuid van dieren en mensen. Deze Malassezia kan huidirritatie en roos veroorzaken. Een aantal studies hadden deze gist reeds in verband gebracht met inflammatoire darmziekten, maar dit nieuwe onderzoek van Dr. Miller is het eerste dat de Malassezia direct aan het ontstaan van pancreaskanker koppelt.

"De resultaten tonen aan dat Malassezia niet alleen overvloedig aanwezig was bij muizen die pancreastumoren kregen, maar ook in extreem hoge aantallen aanwezig was in monsters van patiënten met pancreaskanker."

Dr. Berk Aykut, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Miller.


Door inzet van een antischimmelmiddel werden de schimmels bij muizen bestreden en dat verhinderde dat tumoren zich ontwikkelden. Toen bij de behandelde muizen opnieuw de gelabelde gist werd toegediend, begonnen hun tumoren wederom te groeien. "Een indicatie" zei Dr. Aykut, "dat de schimmelcellen de groei van de tumoren aandrijven." Het infecteren van een controlegroep muizen met verschillende schimmels versnelde hun kanker niet.


Er ontstaat een toenemende wetenschappelijke consensus dat de factoren in de "micro-omgeving" van een tumor net zo belangrijk zijn als de genetische factoren die de groei bepalen.

"We moeten niet alleen aan tumorcellen denken, maar aan de gehele omgeving waarin de tumor leeft. Het omliggende gezonde weefsel, immuun cellen, collageen en andere vezels die de tumor vasthouden, evenals de bloedvaten die het voeden, helpen de groei van de kanker ondersteunen of voorkomen."

zegt dr. Brian Wolpin, onderzoeker van gastro-intestinale kanker aan het Dana-Farber Cancer Institute in Boston.


Microben vormen dus nog een factor om te overwegen in het complexe geheel van factoren die de verspreiding van kanker beïnvloeden. De schimmelpopulatie in de pancreas kan een goede biomarker zijn voor wie risico loopt op het ontwikkelen van kanker, evenals een potentieel doelwit voor toekomstige behandelingen.


"Dit is een enorme kans voor interventie en preventie, iets dat we niet echt hebben voor pancreaskanker"

zei Dr. Christine Iacobuzio-Donahue, een onderzoeker van pancreaskanker bij Memorial Sloan Kettering in New York.

Bijna 57.000 mensen zullen dit jaar in de Verenigde Staten de diagnose pancreaskanker krijgen, maar hun prognose zal slecht zijn. Driekwart sterft binnen een jaar na de diagnose en slechts ongeveer 1 op de 10 leeft langer dan vijf jaar.


"Dat komt omdat we geen screening of andere methoden voor vroege detectie van alvleesklierkanker hebben," zei Lynne Elmore, directeur van het onderzoeksprogramma voor translationele kanker bij de American Cancer Society. Tegen de tijd dat de kanker wordt gediagnosticeerd, is een operatie alleen niet voldoende. Standaard chemotherapie is zeer beperkt, en er zijn geen geweldige doelgerichte therapieën, zei Dr. Elmore.


De nieuwe studie werpt ook nieuw licht op de manier waarop schimmels in de alvleesklier de groei van tumoren kunnen stimuleren. De schimmels activeren een eiwit van het immuunsysteem, mannose-bindend lectine genaamd. Dat eiwit activeert vervolgens een stroomversnelling van signalen waarvan bekend is dat ze ontstekingen veroorzaken. Toen de onderzoekers het vermogen van het lectine-eiwit om zijn werk te doen onbruikbaar maakten, stopte de toename van kanker en overleefden de muizen langer.


"De interactie tussen microben en hun gastheren is echter uitermate complex en verdere experimenten zullen nodig zijn voordat de nieuwe bevindingen kunnen worden toegepast bij de behandeling van kankerpatiënten."

aldus Dr. Miller.


Microbiële populaties kunnen veranderen als gevolg van leeftijd, dieet, gebruik van antibiotica of antischimmelmiddelen en andere factoren.


"Dit is intrigerend en opwindend onderzoek. Maar het is waarschijnlijk te vroeg om breedspectrum antischimmelmiddelen toe te voegen aan de middelen voor kankerbehandeling, zelfs in experimentele omstandigheden. Veel van deze middelen hebben bovendien veel bijwerkingen hebben."

zei Dr. Ami Bhatt, die microben studeert aan de Stanford University.


* Gisten en schimmels behoren beide tot de funghi waarbij gisten ééncellig zijn en schimmels meercellig.



Bron: "Nature" Published: 02 October 2019

The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL


Berk Aykut, Smruti Pushalkar, Ruonan Chen, Qianhao Li, Raquel Abengozar, Jacqueline I. Kim, Sorin A. Shadaloey, Dongling Wu, Pamela Preiss, Narendra Verma, Yuqi Guo, Anjana Saxena, Mridula Vardhan, Brian Diskin, Wei Wang, Joshua Leinwand, Emma Kurz, Juan A. Kochen Rossi, Mautin Hundeyin, Constantinos Zambrinis, Xin Li, Deepak Saxena & George Miller


References

  1. Pushalkar, S. et al. The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression. Cancer Discov. 8, 403–416 (2018).

  2. Hingorani, S. R. et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell 4, 437–450 (2003).

  3. Hingorani, S. R. et al. Trp53 R172H and Kras G12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Cancer Cell 7, 469–483 (2005).

  4. van Asbeck, E. C., Hoepelman, A. I., Scharringa, J., Herpers, B. L. & Verhoef, J. Mannose binding lectin plays a crucial role in innate immunity against yeast by enhanced complement activation and enhanced uptake of polymorphonuclear cells.

  5. Ishikawa, T. et al. Identification of distinct ligands for the C-type lectin receptors mincle and dectin-2 in the pathogenic fungus Malassezia. Cell Host Microbe 13, 477–488 (2013).

  6. Afshar-Kharghan, V. The role of the complement system in cancer. J. Clin. Invest. 127, 780–789 (2017).

  7. Cho, M. S. et al. Autocrine effects of tumor-derived complement. Cell Reports 6, 1085–1095 (2014).

  8. Sam, Q. H., Chang, M. W. & Chai, L. Y. The fungal mycobiome and its interaction with gut bacteria in the host. Int. J. Mol. Sci. 18, 330 (2017).

  9. Zambirinis, C. P. et al. TLR9 ligation in pancreatic stellate cells promotes tumorigenesis. J. Exp. Med. 212, 2077–2094 (2015).

  10. Reikvam, D. H. et al. Depletion of murine intestinal microbiota: effects on gut mucosa and epithelial gene expression. PLoS ONE 6, e17996 (2011).

  11. Skalski, J. H. et al. Expansion of commensal fungus Wallemia mellicola in the gastrointestinal mycobiota enhances the severity of allergic airway disease in mice. PLoS Pathog. 14, e1007260 (2018).

  12. Hruban, R. H. et al. Pancreatic intraepithelial neoplasia: a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions. Am. J. Surg. Pathol. 25, 579–586 (2001).

  13. Seifert, L. et al. The necrosome promotes pancreatic oncogenesis via CXCL1 and Mincle-induced immune suppression. Nature 532, 245–249 (2016).

  14. Walters, W. et al. Improved bacterial 16S rRNA gene (V4 and V4-5) and fungal internal transcribed spacer marker gene primers for microbial community surveys. mSystems 1, e00009-15 (2015).

  15. Navas-Molina, J. A. et al. Advancing our understanding of the human microbiome using QIIME. Methods Enzymol. 531, 371–444 (2013).

  16. Caporaso, J. G. et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat. Methods 7, 335–336 (2010).

ACTIVITEITEN

Opleidingen/ Cursussen

Congressen

Voetzorgplus

  • Mischa Nagel's Collectie

Mischa Nagel
Zorgspecialist
OVERZICHT
  • Facebook Social Icon
  • LinkedIn

© 2020 MischaNagel.nl