Behandeling onychomycose een uitdaging! (Longread!)

Ook in Vlaanderen en Nederland neemt de incidentie van nagelschimmelinfecties nog steeds toe


Oppervlakkige schimmelinfecties van de huid en nagels zijn de meest voorkomende schimmel ziekten bij mensen en beïnvloeden ~ 25% (of ~ 1,7 miljard) van de bevolking wereldwijd. Deze infecties worden voornamelijk veroorzaakt door dermatofieten*, die aanleiding geven tot bekende aandoeningen zoals:

  • voetschimmel (komt voor bij 1 op de 5 volwassenen),

  • ringworm van de hoofdhuid (vaak bij jonge kinderen en waarvan wordt gedacht dat ze 200 miljoen mensen treffen wereldwijd) en

  • infectie van de nagels (beïnvloedt ~ 10% van de algemene bevolking wereldwijd, hoewel deze incidentie met de leeftijd toeneemt ~ 50% bij personen van 70 jaar en ouder.

De incidentie van elke bepaalde infectie varieert ook met sociaal-economische omstandigheden, geografische regio en culturele gewoonten.


In West Europa heeft ten minste één op de vier mensen last van een schimmelinfectie aan de nagels van zijn handen of voeten. In Nederland is de relatie zelfs 1 op 3 terug gerelateerd naar 1 op de 2 sporters (Achilles onderzoek 1999).


Het behandelen van deze aandoening is geen eenvoudige zaak. Ik heb een aantal feiten op een rij gezet om hier meer helderheid in te geven en het succes van de behandeling te vergroten.


Het laatste grote epidemiologische onderzoek naar de incidentie van onychomycose en dermatomycose heeft plaatsgevonden in 1999. Deze zogenoemde ‘Achilles Studie’ -uitgevoerd in 26 Europese landen- gaf aan dat schimmels in de westerse landen voor medische problemen zullen zorgen.

Vaak zijn de voeten het eerste aangedaan. De prevalentie neemt toe met de leeftijd. Er zijn studies waaruit blijkt dat meer dan de helft van de mensen ouder dan 70 jaar onychomycose heeft aan de voeten. Ook zijn er aanwijzingen dat de prevalentie in de loop der jaren is toegenomen. Oorzaken zijn de toenemende vergrijzing en de daarmee gepaard gaande ziektebeelden, zoals kanker en diabetes.


Onychomycose

Onychomycose is een schimmelinfectie van de nagels van de handen of voeten, waarbij de infectie zich bevindt in de nagelplaat of in het nagelbed. Dit leidt tot geleidelijke destructie van de nagelplaat. Bij iedereen komen schimmels en gisten als commensalen op de huid voor. Bij een onychomycose invaderen pathogene schimmels of gisten echter via het hyponychium of via de laterale nagelranden de nagelplaat. Dit kan onder andere leiden tot infectie van de nagelmatrix.


Een onychomycose kan paronychia veroorzaken, wat resulteert in subunguale hyperkeratose, en uiteindelijk in onycholyse en nagelverdikking. Ook treedt er vaak een gelige verkleuring van de nagel op. Een oppervlakkige onychomycose kan zich uiten als ondoorzichtige witte vlekken op het nageloppervlak.

Wanneer een onychomycose lang aanhoudt, kan het een volledige destructie van de nagelplaat tot gevolg hebben. Dit gaat vaak gepaard met klachten, zoals pijn en ongemak, en ook met een nadrukkelijke negatieve invloed op de kwaliteit van leven en het psychosociale en emotionele welbevinden.

Spontane genezing is zeer onwaarschijnlijk. Noodzaak tot behandelen is er bij diabetes, kanker, hiv en verminderde veneuze/arteriële circulatie of lymfeafvloed. Als een therapeut een zorgtraject inzet bij patiënten met genoemde ziektebeelden, is afstemming met de behandelend arts absolute noodzaak.


Wat zijn schimmels?

Schimmels of fungi zijn micro-organismen die heel veel in de natuur voorkomen. Een aantal van deze schimmelsoorten, zoals bijvoorbeeld de paddenstoel, is direct met het blote oog zichtbaar (macroscopisch). Heel veel andere soorten zijn zo klein, dat ze alleen met behulp van een microscoop waargenomen kunnen worden.

Bepalend voor de groei- en leefwijze van schimmels is het ontbreken van bladgroen, waardoor CO2-assimilatie en fotosynthese niet mogelijk zijn. Schimmels worden derhalve ingedeeld in het dierenrijk en niet onder de planten. Ze gedragen zich als saprofyten en zijn afhankelijk van de aanvoer van organische stoffen van buitenaf voor de eigen stofwisseling. Meestal is dat dood organisch afval.

Zolang de groei van schimmels niet ten koste van levend weefsel gaat, noemen we ze saprofyten. Gaat het ten koste van andere levende organismen, dan is er sprake van een parasitaire levenswijze. Daarmee wordt een schimmel pathogeen (ziekteverwekkend) en is er sprake van een schimmelinfectie.

Van de 100.000 bekende schimmelsoorten zijn er slechts 200 pathogeen voor mens en dier.

Toch speelt er nog meer mee dan alleen de eigenschappen en de leefwijze van de schimmel. Een schimmel infecteert bijna nooit zomaar; er moet sprake zijn van een gunstig klimaat. Bij huid- en nagelinfecties zijn dat vooral de eigenschappen van de huid en nagel zelf en het niet optimaal functioneren van het immuunsysteem.

Schimmelsporen zijn door hun dikke wand enorm sterk en daardoor zeer moeilijk uit te roeien. De ernst van de ontstekingsverschijnselen heeft geen verband met de diepte van de infectie, maar is afhankelijk van de schimmelsoort en de individuele reactie van de patiënt zelf.


De oorzaak

De oorzaak van onychomycose is in 80-90% van de gevallen een dermatofiet*, met name Trichophyton rubrum en Trichophyton mentagrophytes.

Dermatofieten zijn schimmels die als primaire voeding keratine hebben. Non-dermatofieten hebben een breder dieet.

Dermatofieten kunnen op grond van herkomst onderverdeeld worden in antropofiele (mens), zoöfiele (zoogdieren en vogels) en geofiele (materiaal afkomstig uit de aardoppervlak, meestal landbouw) soorten. Er is een lichte stijging van meer exotische dermatofieten door het toenemend aantal migranten in Nederland en het tropisch toerisme.

In 2-11% van de gerapporteerde schimmelinfecties speelt een non-dermatofiet fungus een rol, zoals Acremonium species (spp.) of Aspergillus spp. In 2-10% van de onychomycosen blijkt de verwekker een gist, waaronder ook Candida spp.


Er zijn verschillende risicofactoren bekend voor het oplopen van een schimmelnagel. Zo is bekend dat een pre-existente dermatomycose aan de voet of hand kan leiden tot een onychomycose. Daarnaast zijn er verschillende systemische aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogde kans op onychomycose, zoals een immuundeficiëntie, diabetes mellitus en perifere vasculaire aandoeningen. Ook het gebruik van immunosuppressiva, gebruik van gemeenschappelijke douchefaciliteiten, afsluitend schoeisel, veel sporten en frequente nageltraumata.


Een onychomycose is niet erfelijk, maar de gevoeligheid voor een schimmelinfectie is dat wel.

Frequent wordt bij de anamnese aangegeven dat diverse familieleden (familieleden in dit geval niet verwarren met gezinsleden) in de directe lijn last hebben van onychomycose. Mannen hebben een hogere kans op schimmelinfecties dan vrouwen. De oorzaak is dat de vetverdeling van huid bij mannen anders is dan bij vrouwen. De huid van mannen is daardoor vochtiger en daarmee aantrekkelijker voor schimmels.


Persoonsgebonden factoren

· hogere leeftijd

· mannelijk geslacht

· suboptimale gezondheid

· niet in staat voethygiëne te handhaven

· positieve familieanamnese

· roken

· immuundeficiëntie

· diabetes mellitus

· Chemotherapie

· perifere vasculaire ziekte

· gebruik van immunosuppressiva

· omgevingsfactoren

· gedeelde bad/douchefaciliteiten

· afsluitend schoeisel

· sporten

· frequent nageltrauma

· dermatomycosen

· psoriasis


Zoals reeds genoemd, hebben onychomycosen invloed op de kwaliteit van leven en onder andere op het psychosociale en emotionele welbevinden.

Daarnaast kan een onbehandelde onychomycose ook fysieke gevolgen hebben. Vanuit een onychomycose kan elders in het lichaam een schimmelinfectie of een bacteriële infectie ontstaan (door non-dermatofieten, en alleen bij ernstig immuunfalen). Risicofactoren voor het ontwikkelen van een bacteriële infectie, zoals erysipelas, ten gevolge van een mycose zijn onder andere gebruik van immunosuppressiva en diabetes mellitus.

Bij diabetici kan een onychomycose of tinea pedis ook pre-existente voetproblemen compliceren; het kan leiden tot ulceraties, maar uiteindelijk ook tot osteomyelitis, cellulitis en uiteindelijk zelfs tot weefselnecrose en amputatie.

Nieuw gevonden barrière voor bestrijding “Biofilms”

De vorming van biofilms door bacteriën en schimmels was al eerder bekend maar een nieuw fenomeen is dat dit ook bij onychomycose gebeurt en het geeft nieuw inzicht geeft in waarom onychomycose zo hardnekkig kan zijn. Biofilms geven de microben extra mogelijkheden zich te verdedigen tegen o.a. medicatie en maken het bijvoorbeeld moeilijk om wonden goed te kunnen laten sluiten. Dat schimmels ook op een dergelijke manier te werk gaan in de nagel is nu vastgelegd.


Traditioneel worden deze schimmels gezien als planktonachtige entiteiten in ons eco systeem. Daarmee wordt bedoeld dat ze handelen op zichzelf, ze zijn zgn. “free floating”. Door recente vooruitgang in de microbiologie moeten we dat wellicht toch anders gaan zien. Schimmels worden in staat geacht om biofilms te vormen met elkaar. Deze films verstevigen hun positie en hechten zich aan epitheel oppervlakten door middel van een extracellulaire matrix. Deze matrix heeft als belangrijkste functie de schimmels zelf te beschermen. De geproduceerde biofilm is verrassend sterk en kan een persistente bron van her-infectie zijn en mogelijkerwijs zelfs de resistente factor voor medicatie bij nagelschimmels.


Door de vorming van deze biofilms is het voor medicatie moeilijker de schimmel zelf te bereiken en zijn dodelijke werking uit te oefenen, ook voor het lichaamseigen afweer systeem zijn de infecterende schimmels moeilijker bereikbaar waardoor een effectieve afweerreactie uitblijft. Door de vorming van een biofilm kunnen schimmels zich makkelijker verspreiden en voortplanten. Er bestaat een onderlinge metabole samenwerking (uitwisselen van voedingsstoffen en afvalproducten) en er komt een op de gemeenschap gebaseerde nieuwe genexpressie uit voort. Allerlei complexe factoren die een al complexe infectie nog complexer maken.


In het onderzoek komt ook naar voren dat medicatie die zeer effectief is bij een huidschimmelinfectie vrijwel niets doet bij een nagelschimmelinfectie die met dezelfde schimmel geïnfecteerd is. De reden hiervoor zou de vorming van deze biofilms kunnen zijn.


Reeds bekend waren de medisch belangrijke biofilms die zich gevormd hadden op katheters, implantaten, synthetische materialen om gewrichten beter te laten functioneren. Deze biofilms zijn niet gevoelig voor medicatie en genezing kan alleen worden bereikt door verwijdering van de genoemde materialen. De persistentie van biofilms is extreem. Een goed voorbeeld hier van zijn biofilms gevormd op implantaten in de mond. Mechanische verwijdering gecombineerd met chemische spoelingen en zelf tijdelijke verwijdering met toevoeging van orale antimycotica baat niet.


Van veel soorten schimmels is inmiddels aangetoond dat zij de mogelijkheid hebben om biofilms te vormen. Een aantal van deze schimmels zijn ook schimmels die vaak nagels van de mens infecteren zoals o.a. Trichophyton rubrum en Trichophyton Mentagrophytes. Onderzoek toont aan dat beide soorten na 72 uur in staat zijn een biofilm aan te leggen. De eerste componenten daarvan verschijnen al na 3 uur. Een significante toename van de schimmelmassa is reeds na 48 uur waar te nemen. Cellen die bovendien losraken van de gevormde biofilms hebben een hogere cytotoxiciteit en dragen daarmee bij aan verdere aantasting van het nagelbedepitheel en de nagelplaat.

Het bewijs van dit onderzoek suggereert dat de lage respons op de behandeling van onychomycose voor een deel verklaart kan worden door de vorming van biofilms door schimmels. De onderzoekers delen verder mee dat naast een goede diagnostiek bekeken dient te worden hoe in te zetten medicatie reageert op biofilms. Differentiatie kan onnodige therapie voorkomen. Verder dient er te worden ingezet op medicatie die niet alleen de schimmel doden maar ook de gevormde biofilm kunnen vernietigen.


Belangrijk te onthouden is:

  • Schimmels kunnen biofilms vormen, complexe ecologische gemeenschappen die worden beschermd door extra cellulaire matrix

  • Er is bewijs dat resistentie tegen medicatie en telkens recidiverende infectie of terugval van de onychomycose kan worden bewerkstelligt door biofilms

  • Diagnostiek voor zowel diagnose als effectieve behandeling voor biofilms door schimmels bij onychomycose zijn dringend noodzakelijk

Diagnostiek

Een onychomycose kan niet met het blote oog worden vastgesteld.

Cijfers van de Radboud Universiteit Nijmegen in Nederland geven aan dat bij slechts 53% van de ingestuurde nagelafnames een onychomycose kan worden vastgesteld. In het laboratorium voor medische microbiologie van deze universiteit wordt de aanwezigheid van schimmels vastgesteld door middel van PCR (Polymerase Chain Reaction)diagnostiek. Het kan soms lastig zijn de diagnose op basis van klinische verschijnselen te stellen. Verschillende andere aandoeningen kunnen gepaard gaan met nagelafwijkingen die klinisch als een onychomycose kunnen imponeren, zoals nagelpsoriasis, eczeem, traumatische onychodystrofieën en lichen planus.


Behandeling

Schimmelinfecties van de huid en/of nagels genezen zelden spontaan. De behandeling bestaat uit drie delen.

  1. In de eerste plaats moeten predisponerende factoren voor de betreffende infectie geëlimineerd worden.

  2. Op de tweede plaats komt de keuze van het antischimmelmiddel of antimycoticum. Dit moet werkzaam zijn tegen de schimmelsoorten die het letsel veroorzaken en het moet de schimmelcellen in de huid of onder de nagelplaat kunnen bereiken.

  3. In de derde, maar zeker niet in de laatste of minste plaats, moeten de bronnen van herinfectie (meestal de schoenen) mee worden behandeld. Wordt dit niet gedaan, dan komt de infectie na genezing zonder meer terug en moet opnieuw worden begonnen. Sporen kunnen jarenlang overleven onder slechte omstandigheden.

In de overweging welke behandeling geschikt is voor een patiënt, spelen verschillende factoren een rol:

  • de ernst van de mycose

  • het aantal en locatie (hand of voet) van aangedane nagels

  • de oorzaak

  • comorbiditeit

  • medicatiegebruik

  • kosten

Er kan gekozen worden voor verschillende typen behandeling of een combinatie daarvan. Het is verder van belang dat de voetzorgverlener aan de huisarts of specialist aangeeft voor welk zorgtraject gekozen wordt.

Lokale behandelmogelijkheden

Als adviseur is er een goede manier om de keuze van een lokaal antimycoticum te helpen bepalen. Informeer of het product geregistreerd is als Medisch Hulpmiddel. Bij het verkrijgen van een status als Medisch Hulpmiddel zijn er in ieder geval ‘in vitro challenge testen’ gedaan. Door middel van deze testen is vastgesteld of een product een schimmelremmende werking heeft.

Deze testen moeten zijn uitgevoerd door een erkend en geaccrediteerd laboratorium. Slechts één product heeft de hoogste categorie in deze categorie en dat is het pas op de markt gebrachte Naloc (klasse 2a). Andere voorbeelden zijn: MycosanXL en Funghiclear, deze hebben echter een lagere classificering en zijn geregistreerd als medisch hulpmiddel klasse 1. Beide laatst genoemde producten zijn inmiddels de registratie als klasse 2A ingegaan.


Mechanisch

Knippen, frezen, curettage en debridement. Als aanvulling op topicale of orale behandeling speelt dit een belangrijke rol. Het doel is om de nagel dun te maken en de schimmellading te verminderen, waardoor lokale, maar ook orale therapie beter penetreert in de aangedane nagel.

Partiële (of eventueel totale) nagelextractie. Nagelextractie is erop gericht de aangedane nagel in zijn geheel te verwijderen. Totale nagelextractie waarbij de volledige nagelplaat wordt verwijderd, gaat echter gepaard met risico op unguis incarnatus. In zijn presentatie op het Voetcongres 2010 gaf professor Eckhardt Haneke (één van de weinige nagelchirurgen in de wereld) aan dat extractie de laatste optie dient te zijn en dat deze nauwelijks meer hoeft te worden toegepast.


Systemische behandelmogelijkheden

Orale antimycotica worden beschouwd als de meest effectieve behandelmodaliteit die op dit moment beschikbaar is in de behandeling van onychomycosen. Het spreekt voor zich dat hierbij altijd rekening moet worden gehouden met mogelijke interacties met andere medicatie en met comorbiditeit van de patiënt. Daarom is bij het voorschrijven van orale antimycotica vanwege mogelijke bijwerkingen extra voorzichtigheid geboden in de behandeling van patiënten met leveraandoeningen, immuun gecompromitteerde en patiënten met diabetes mellitus.


Combinatietherapie

Verschillende combinaties van lokale en systemische behandelingen zijn onderzocht. Door deze combinatie zou er een synergetisch effect optreden, wat leidt tot sneller en beter resultaat en minder resistentie.


Nieuwe ontwikkelingen

Verschillende nieuwe behandelmethoden worden nog onderzocht. Hierbij kan onder andere gedacht worden aan behandeling met behulp van een laser. Onlangs is er onderzoek beschikbaar gekomen wat positieve resultaten laat zien met photodynamische therapie (PACT). Nog specifieker is de term photodynamische chemotherapie. Zoals de naam al zegt is de ontwikkeling afkomstig uit de oncologie. De therapie is bedoeld voor gebruik door huisartsen en dermatologen. De therapie is ontwikkeld door het bedrijfsleven in samenwerking met de Universiteit Leiden. De ontwikkelingsfase is nog niet geheel afgerond. Alvorens deze therapie te gebruiken, is het inwinnen van informatie over het al dan niet gerechtigd zijn van essentieel belang.


Leefstijlfactoren

In ondersteuning van de behandeling zouden verschillende leefstijlfactoren een rol kunnen spelen. Belangrijk is uiteraard om contact met mogelijke infectiebronnen te voorkomen. Daarom kan het soms noodzakelijk zijn om ook andere gezinsleden te behandelen voor tinea pedis en/of onychomycose. Hierbij kan echter ook worden gedacht aan het dragen van bijvoorbeeld slippers in ruimtes waar bad- en douchefaciliteiten worden gedeeld en schoenen in gymzalen. Daarnaast is het verstandig om oude schoenen weg te gooien, in verband met mogelijke schimmelsporen die daarin aanwezig kunnen zijn. Ook is het belangrijk om goed passende schoenen te dragen, bij voorkeur van ademend materiaal.


Leefstijladviezen voor preventie en voorkomen van recidieven van onychomycosis:

  • bescherming tegen infectiebronnen, bijvoorbeeld dragen van slippers in zwembaden

  • behandelen van bestaande dermatomycose

  • oude schoenen weggooien (vanwege schimmelsporen)

  • katoenen sokken dragen en regelmatig wisselen

  • goed passend, ademend schoeisel dragen vaker van schoeisel wisselen

  • schoenen reinigen

  • nagels kort houden en recht afknippen


Falen van therapie

Het falen van de therapie kan worden veroorzaakt door het feit dat een lokaal antimycoticum onvoldoende in de huid penetreert of dat er geen aandacht wordt besteed aan predisponerende factoren zoals de niet mee behandelde schoenen.

Bedenk bij een ‘chronische’ infectie altijd of de diagnose juist was en of er niet een primaire dermatose is.



* Het onderscheid tussen dermatofieten en non-dermatofieten lijkt in eerste instantie niet van belang. Toch is het een factor van belang bij mensen die ernstig ziek zijn.

Dermatofieten kunnen niet verder invaderen dan de basale membraam (scheiding tussen dermis en epidermis) komen. Het serum van het menselijk bloed bevat stoffen waar dermatofieten niet tegen kunnen. Bij non-dermatofieten is dat geen criterium. Deze groep kan wel in een systemische infectie veroorzaken maar dat gebeurt alleen als mensen geen afweer meer hebben en dus ernstig ziek zijn. Denk daarbij aan mensen die behandeld worden voor kanker en ernstige immuundeficiënties hebben als gevolg van de behandeling (neutropene fase na chemo of bij stamceltransplantatie) of mensen met HIV en een lage CD4 waarde. Indien bij een patiënt een non-dermatofiet is vastgesteld is het altijd verstandig dit door te geven aan de huisarts of specialist.

Literatuur

  1. Elewski BE, Charif MA. Prevalence of onychomycosis in patients attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions. Arch Dermatol. 1997;133:1172-3.

  2. Weinberg JM, Koestenblatt EK, Tutrone WD, et al. Comparison of diagnostic methods in the evaluation of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2003;49:193-7.

  3. Thomas J, Jacobsen GA, Narkowicz CK, et al. Toenail onychomycosis: an important global disease burden. J Clin Pharm Ther. 2010;35:497-519.

  4. Elewski BE. Onychomycosis: pathogenesis, diagnosis, and management. Clin Microbiol Rev. 1998;11:415-29.

  5. De Berker D. Clinical practice. Fungal nail disease. N Engl J Med. 2009;360:2108-16.

  6. Elewski BE. Onychomycosis: treatment, quality of life, and economic issues. Am J Clin Dermatol. 2000;1:19-26.

  7. Baran R, Kaoukhov A. Topical antifungal drugs for the treatment of onychomycosis: an overview of current strategies for monotherapy and combination therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19:21-9.

  8. Niewerth M, Korting HC. Management of onychomycoses. Drugs. 1999;58:285-96.

  9. Drake LA, Patrick DL, Fleckman P, et al. The impact of onychomycosis on quality of life: development of an international onychomycosis-specific questionnaire to measure patient quality of life. J Am Acad Dermatol. 1999;1:189-96.

  10. Seebacher C, Brasch J, Abeck D, et al. Onychomycosis. Mycoses. 2007;50:321-7.

  11. Foster KW, Ghannoum MA, Elewski BE. Epidemiologic surveillance of cutaneous fungal infection in the United States from 1999 to 2002. J Am Acad Dermatol. 2004;50:748-52.

  12. Gupta AK, Ricci MJ. Diagnosing onychomycosi. Dermatol Clin. 2006;24:365-9.

  13. Finch JJ, Warshaw EM. Toenail onychomycosis: current and future treatment options. Dermatol Ther. 2007;20:31-46.

  14. Gupta AK, Shear NH. A risk-benefit assessment of the newer oral antifungal agents used to treat onychomycosis. Drug Saf. 2000;22:33-52.

  15. Vanhooteghem O, Szepetiuk G, Paurobally D, et al. Chronic interdigital dermatophytic infection: a common lesion associated with potentially severe consequences. Diabetes Res Clin Pract. 2011;91:23-5.

  16. Faergemann J, Gullstrand S, Rensfeldt K. Early and visible improvements after application of K101 in the appearance of nails discoloured and deformed by onychomycosis. J Cosmet Dermatol Sci Appl. 2011;1:59-63.

  17. Emtestam L, Kaaman T, Rensfeldt K. Treatment of distal subungual onychomycosis with a topical preparation of urea, propylene glycol and lactic acid: result of a 24-week, double-blind, placebo-controlled study. Mycoses. 2012 Jun 11 [Epub ahead of print].

  18. Flagothier C, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. New insights into the effect of amorolfine nail lacquer. Mycoses. 2005;48:91-4.

  19. Gupta AK, Ryder JE, Baran R. The use of topical therapies to treat onychomycosis. Dermatol Clin. 2003;21:481-9.

  20. Crawford F, Hollis S. Topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the foot. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD001434.

  21. Gupta AK, Ryder JE. The use of oral antifungal agents to treat onychomycosis. Dermatol Clin. 2003;21:469-79.

  22. Derma Actueel jaargang 11 | nr. 1 | september 2012, De behandeling van schimmelnagels, M.J.A. Maris en dr. S. van der Geer, afdeling Dermatologie, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

  23. Voetcongres 2010, E. Haneke, Toenail changes and foot deformities

  24. Het Achilles project 1998, www.huidfonds.nl

  25. 2017 cijfers laboratorium voor medische microbiologie van de universiteit van Nijmegen/St. Radboud

  26. Hidden Killers: Human Fungal Infections, Gordon D. Brown,1* David W. Denning,2* Neil A. R. Gow,1* Stuart M. Levitz,3*Mihai G. Netea,4* Theodore C. White5*

  27. The role of biofilms in onychomycosis. Gupta AK1, Daigle D2, Carviel JL2. J Am Acad Dermatol. 2016 Jun;74(6):1241-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.008. Epub 2016 Mar 22.

ACTIVITEITEN

Opleidingen/ Cursussen

Congressen

Voetzorgplus

  • Mischa Nagel's Collectie

Mischa Nagel
Zorgspecialist
OVERZICHT
  • Facebook Social Icon
  • LinkedIn

© 2020 MischaNagel.nl